Modulatory CFTR (czyli leki przyczynowe w mukowiscydozie) nie są skuteczne u wszystkich chorych na mukowiscydozę. Ich skuteczność i możliwość zastosowania zależą przede wszystkim od rodzaju mutacji genu CFTR, jaki występuje u danego pacjenta.
Dlaczego modulatory CFTR nie działają u wszystkich z mukowiscydozą?
Mukowiscydoza jest chorobą wywołaną przez mutacje w genie CFTR, a znanych mutacji jest już ponad 2000. Nie wszystkie te mutacje mają jednakowy wpływ na funkcję białka CFTR – różnią się mechanizmem zaburzenia, lokalizacją oraz skutkami biologicznymi. Dlatego też:
- Tylko niektóre mutacje CFTR są podatne na działanie dostępnych modulatorów (takich jak iwakaftor, lumakaftor, tezakaftor, elexakaftor).
- Najbardziej rozpowszechnioną mutacją w populacji europejskiej (w tym w Polsce) jest F508del. Występuje u około 70–80% pacjentów. Dla homozygot i heterozygot z tą mutacją dostępne są skuteczne terapie trójlekowe, takie jak Kaftrio/Trikafta (elexakaftor/tezakaftor/iwakaftor).
- Pacjenci z rzadkimi lub niesklasyfikowanymi mutacjami często nie mają obecnie możliwości skorzystania z leczenia modulatorami, ponieważ nie są prowadzone badania kliniczne z ich udziałem lub brak jest danych potwierdzających skuteczność danego leku w ich przypadku.
- Niektóre mutacje (np. te z klasy I, prowadzące do braku produkcji białka CFTR, jak mutacje nonsensowne typu G542X) nie reagują na obecnie dostępne modulatory, ponieważ leki te wymagają przynajmniej minimalnej produkcji białka CFTR do jego „naprawy”.
Czynniki decydujące o skuteczności terapii
Skuteczność leczenia modulatorem CFTR zależy od:
- Genotypu pacjenta (czyli zestawu mutacji CFTR w obu kopiach genu).
- Obecności przynajmniej jednej mutacji wrażliwej na dany lek (tzw. mutacji kwalifikującej).
- Wydolności narządów – np. w bardzo zaawansowanej chorobie płuc korzyści mogą być ograniczone.
- Przestrzegania terapii oraz indywidualnej odpowiedzi na lek.
Prace nad nowymi terapiami
Trwają badania nad:
- nowymi modulatorami obejmującymi większe spektrum mutacji,
- terapiami czytającymi kodon STOP (np. dla mutacji typu nonsens),
- terapiami mRNA i genowymi, które mogłyby przynieść korzyść osobom dotąd wykluczonym z leczenia przyczynowego.
Nie każdy pacjent z mukowiscydozą może obecnie skorzystać z terapii modulatorem CFTR, ponieważ ich działanie ogranicza się do określonych typów mutacji. Niemniej jednak stale rośnie liczba pacjentów objętych leczeniem dzięki nowym generacjom leków oraz badaniom klinicznym, które coraz częściej uwzględniają pacjentów z mutacjami rzadkimi