Tak, jest to możliwe, ale jest to sytuacja rzadka i wymagająca bardzo ostrożnej interpretacji. Prawidłowy wynik testu potowego, czyli stężenie chlorków w pocie poniżej 30 mmol/l, sprawia, że klasyczna, pełnoobjawowa mukowiscydoza jest mało prawdopodobna, ale nie wyklucza jej absolutnie w każdej sytuacji. Ma to szczególne znaczenie wtedy, gdy pacjent ma objawy wyraźnie sugerujące zaburzenie funkcji białka CFTR, w rodzinie występowała mukowiscydoza albo wcześniejsze badania genetyczne wykazały obecność wariantów genu CFTR o możliwym znaczeniu chorobotwórczym.
Test potowy pozostaje jednym z najważniejszych badań w diagnostyce mukowiscydozy. W praktyce klinicznej jest traktowany jako podstawowe badanie potwierdzające zaburzenie funkcji kanału CFTR w gruczołach potowych. Nie jest jednak badaniem „oderwanym” od całej sytuacji pacjenta. Wynik zawsze powinien być interpretowany razem z objawami, wywiadem rodzinnym, wynikiem badania przesiewowego noworodków, wynikami badań genetycznych oraz – w trudniejszych przypadkach – z dodatkowymi badaniami oceniającymi funkcję CFTR.
Jak interpretować wynik testu potowego?
Wynik testu potowego powinien dotyczyć przede wszystkim stężenia jonów chlorkowych w pocie, oznaczanego w mmol/l. Najczęściej stosowana interpretacja wygląda następująco:
Wynik poniżej 30 mmol/l uznaje się za prawidłowy. U większości osób taki wynik przemawia przeciwko rozpoznaniu mukowiscydozy, zwłaszcza jeśli nie ma typowych objawów choroby i nie ma obciążającego wywiadu rodzinnego.
Wynik od 30 do 59 mmol/l jest wynikiem pośrednim, granicznym lub niejednoznacznym. Nie potwierdza mukowiscydozy, ale również jej nie wyklucza. Wymaga powtórzenia badania i dalszej diagnostyki, najczęściej w specjalistycznym ośrodku mukowiscydozy.
Wynik 60 mmol/l lub wyższy jest wynikiem nieprawidłowym i silnie przemawia za mukowiscydozą, zwłaszcza gdy występują objawy choroby, dodatni wynik badania przesiewowego noworodków albo wykryto dwa chorobotwórcze warianty genu CFTR.
Warto podkreślić, że test potowy powinien być wykonany techniką referencyjną, czyli ilościową jontoforezą pilokarpinową, w doświadczonym laboratorium. Badania przesiewowe, szybkie testy konduktometryczne lub pomiary przewodnictwa potu mogą być pomocne, ale nie zawsze mają taką samą wartość diagnostyczną jak oznaczenie chlorków metodą referencyjną. Jeśli rodzina otrzymuje wynik opisany niejasno, bez podania stężenia chlorków w mmol/l, warto poprosić lekarza o dokładne wyjaśnienie, jaką metodą wykonano badanie.
Dlaczego wynik może być prawidłowy mimo choroby?
Najczęstszym wyjaśnieniem jest zachowana częściowa aktywność białka CFTR. Mukowiscydoza nie jest jedną identyczną chorobą u wszystkich pacjentów. Jest skutkiem wariantów genu CFTR, które mogą w różnym stopniu zaburzać wytwarzanie, dojrzewanie, transport, stabilność albo działanie białka CFTR. U części osób defekt jest bardzo głęboki i prowadzi do typowego obrazu choroby: wysokiego stężenia chlorków w pocie, niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki, przewlekłych zmian oskrzelowo-płucnych, nawracających infekcji oraz niedoboru masy ciała. U innych pacjentów pewna część funkcji CFTR jest zachowana, dlatego obraz kliniczny może być łagodniejszy, późniejszy, ograniczony do jednego narządu albo niejednoznaczny.
Warianty takie jak 3849+10kbC>T, R117H, D1152H, L206W czy R347H mogą wiązać się z nietypową prezentacją kliniczną i nie zawsze powodują klasycznie wysokie wartości chlorków w pocie. Nie oznacza to, że każda osoba z takim wariantem ma mukowiscydozę. Oznacza natomiast, że w diagnostyce nie wolno opierać się wyłącznie na pojedynczym, prawidłowym wyniku testu potowego, jeśli objawy i pozostałe badania nadal budzą uzasadnione podejrzenie choroby.
Kiedy mimo prawidłowego testu potowego trzeba diagnozować dalej?
Dalsza diagnostyka jest szczególnie uzasadniona, jeśli występują objawy typowe lub nietypowe, ale powtarzalne i trudne do wyjaśnienia inną chorobą. Dotyczy to zwłaszcza przewlekłego lub nawracającego kaszlu, częstych zapaleń oskrzeli i płuc, rozstrzeni oskrzeli, przewlekłego zapalenia zatok, polipów nosa, przewlekłego zakażenia charakterystycznymi drobnoustrojami, słabego przyrostu masy ciała, tłuszczowych i cuchnących stolców, niedoborów witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, nawracającego zapalenia trzustki, niedrożności smółkowej w okresie noworodkowym, zespołu utraty soli lub niepłodności męskiej związanej z wrodzonym obustronnym brakiem nasieniowodów.
Szczególną czujność należy zachować także wtedy, gdy badanie przesiewowe noworodków było nieprawidłowe, ale dalsze wyniki nie pozwoliły jednoznacznie potwierdzić ani wykluczyć choroby. W takiej sytuacji u części dzieci stosuje się rozpoznania pośrednie, takie jak CFSPID/CRMS, czyli dodatni wynik przesiewu w kierunku mukowiscydozy z niejednoznacznym rozpoznaniem. Takie dziecko nie powinno być traktowane jak pacjent z pewną klasyczną mukowiscydozą, ale nie powinno też znikać z obserwacji specjalistycznej, ponieważ u części pacjentów obraz kliniczny lub wyniki badań mogą zmienić się w kolejnych latach.
Czy to może być choroba CFTR-zależna, a nie klasyczna mukowiscydoza?
Tak. U części pacjentów problemem nie jest klasyczna mukowiscydoza, ale zaburzenie określane jako CFTR-RD, czyli choroba CFTR-zależna. Termin ten odnosi się do sytuacji, w której występują objawy związane z nieprawidłową funkcją CFTR, ale pacjent nie spełnia pełnych kryteriów rozpoznania mukowiscydozy. Przykładem może być izolowany wrodzony obustronny brak nasieniowodów u mężczyzny, nawracające zapalenie trzustki związane z wariantami CFTR albo przewlekłe problemy zatokowo-płucne o niejednoznacznej etiologii.
To rozróżnienie jest bardzo ważne. Mukowiscydoza i CFTR-RD nie są pojęciami wymiennymi. Osoba z CFTR-RD może wymagać obserwacji i leczenia konkretnych objawów, ale nie zawsze będzie wymagała takiego samego postępowania jak pacjent z klasyczną mukowiscydozą. Ostateczna interpretacja powinna należeć do lekarza pracującego w ośrodku mającym doświadczenie w diagnostyce chorób związanych z CFTR.
Czy test potowy może dać wynik fałszywie ujemny?
Może, choć nie jest to częste. Fałszywie ujemny wynik oznacza sytuację, w której badanie sugeruje brak choroby, mimo że pacjent rzeczywiście ma mukowiscydozę lub istotną dysfunkcję CFTR. Przyczyną może być błąd techniczny, zbyt mała ilość pobranego potu, rozcieńczenie próbki, nieprawidłowy sposób pobrania, wykonanie badania w nieoptymalnych warunkach, ale także stan pacjenta, na przykład obrzęki, istotne niedożywienie, hipoproteinemia, odwodnienie albo stosowanie niektórych leków, w tym ogólnej steroidoterapii. Znaczenie mają również niektóre warianty genu CFTR, które mogą powodować chorobę przy niższych lub granicznych wartościach chlorków w pocie.
Dlatego pojedynczy prawidłowy wynik nie powinien być interpretowany mechanicznie, zwłaszcza jeśli objawy są wyraźne. Jeżeli lekarz, rodzice albo dorosły pacjent nadal mają poważne wątpliwości, badanie należy powtórzyć w doświadczonym ośrodku, najlepiej takim, który na co dzień zajmuje się mukowiscydozą.
Jakie badania wykonuje się dalej?
Pierwszym krokiem jest zwykle powtórzenie testu potowego metodą referencyjną. Badanie powinno być wykonane wtedy, gdy pacjent jest stabilny, odpowiednio nawodniony, bez ostrego ciężkiego stanu chorobowego i w laboratorium, które ma doświadczenie w pobieraniu oraz analizie potu u dzieci lub dorosłych podejrzewanych o mukowiscydozę.
Drugim krokiem jest diagnostyka genetyczna genu CFTR. Podstawowe panele wykrywające najczęstsze warianty mogą być niewystarczające, zwłaszcza u pacjentów z nietypowym obrazem klinicznym. W razie utrzymujących się wątpliwości potrzebna może być rozszerzona analiza genu CFTR, obejmująca sekwencjonowanie oraz ocenę większych delecji i duplikacji. Ważne jest nie tylko znalezienie wariantów, ale też ich prawidłowa interpretacja: czy są chorobotwórcze, czy mają różne konsekwencje kliniczne, czy znajdują się w układzie trans, czyli na dwóch różnych kopiach genu odziedziczonych od obojga rodziców.
W najbardziej niejednoznacznych przypadkach wykonuje się badania funkcjonalne CFTR, takie jak pomiar przeznabłonkowej różnicy potencjałów w błonie śluzowej nosa, czyli NPD, lub badanie prądów jelitowych, czyli ICM, wykonywane na materiale pobranym z błony śluzowej odbytu lub jelita. Są to badania specjalistyczne i trudno dostępne, ale mogą pomóc wtedy, gdy objawy, test potowy i genetyka nie dają jednoznacznej odpowiedzi.
Co oznacza prawidłowy wynik u dziecka bez objawów?
Jeżeli dziecko nie ma objawów, dobrze rośnie, nie ma przewlekłych problemów oddechowych ani pokarmowych, badanie przesiewowe było prawidłowe, w rodzinie nie występuje mukowiscydoza, a test potowy wykonany prawidłowo pokazuje wynik poniżej 30 mmol/l, to mukowiscydoza jest bardzo mało prawdopodobna. W takiej sytuacji zwykle nie ma podstaw do prowadzenia rozbudowanej diagnostyki tylko „na wszelki wypadek”.
Inaczej wygląda sytuacja, gdy wynik jest prawidłowy, ale dziecko ma powtarzające się objawy, których nie da się dobrze wyjaśnić innymi przyczynami. Wtedy prawidłowy test potowy nie powinien kończyć sprawy. Właściwym postępowaniem jest skierowanie dziecka do ośrodka leczenia mukowiscydozy lub poradni specjalistycznej, gdzie lekarze mogą ocenić całość obrazu klinicznego.
Co powinni zapamiętać rodzice i pacjenci?
Najważniejsze jest to, że test potowy jest bardzo ważnym, ale nie jedynym elementem diagnostyki. Wynik poniżej 30 mmol/l najczęściej przemawia przeciwko mukowiscydozie, ale nie daje stuprocentowej odpowiedzi w każdym możliwym przypadku. Wynik 30–59 mmol/l wymaga dalszej diagnostyki. Wynik 60 mmol/l lub wyższy jest silnym argumentem za rozpoznaniem choroby, ale również powinien być interpretowany w kontekście objawów, badań genetycznych i ewentualnie powtórzony zgodnie z zasadami diagnostyki.
Jeżeli objawy są niepokojące, powtarzalne albo obejmują kilka układów – na przykład drogi oddechowe, zatoki, przewód pokarmowy, trzustkę lub płodność u mężczyzny – nie należy zadowalać się prostym stwierdzeniem, że „test potowy jest prawidłowy, więc na pewno nie ma problemu z CFTR”. W takiej sytuacji potrzebna jest spokojna, specjalistyczna diagnostyka, najlepiej w ośrodku mającym doświadczenie w mukowiscydozie i chorobach CFTR-zależnych.