Leki przyczynowe w mukowiscydozie: czym są i jak działają
Co to są leki przyczynowe (modulatory CFTR)?
Leki przyczynowe w mukowiscydozie, znane jako modulatory CFTR (ang. CFTR modulators), to nowoczesna grupa leków, które nie tylko łagodzą objawy choroby, ale wpływają bezpośrednio na przyczynę molekularną mukowiscydozy – czyli nieprawidłową funkcję białka CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Mutacje w genie CFTR prowadzą do syntezy uszkodzonego lub nieobecnego białka CFTR w komórkach nabłonka oddechowego, pokarmowego, w gruczołach potowych i w układzie rozrodczym.
Modulatory CFTR to leki zaprojektowane tak, aby poprawiać funkcję wadliwego białka CFTR – różne typy modulatorów mają na celu różne aspekty działania CFTR: jego produkcję, dojrzewanie, lokalizację w błonie komórkowej i wydajność transportu jonów chlorkowych.
Jak działają poszczególne klasy modulatorów?
- Korektory CFTR (ang. correctors) – np. lumakaftor, tezakaftor, elexakaftor – wspomagają prawidłowe fałdowanie i transport białka CFTR do błony komórkowej. Działają szczególnie na mutacje klasy II (np. najczęstszą mutację F508del), które powodują nieprawidłowe dojrzewanie białka i jego degradację zanim dotrze do błony komórkowej.
- Potencjatory CFTR (ang. potentiators) – np. iwakaftor – zwiększają aktywność kanału CFTR obecnego w błonie komórkowej, pomagając mu dłużej pozostać otwartym i transportować jony. Skuteczne zwłaszcza w mutacjach klasy III (np. G551D), w których białko jest obecne, ale ma zaburzoną funkcję kanałową.
- Amplifikatory (ang. amplifiers) – eksperymentalna grupa modulatorów, które mają za zadanie zwiększyć syntezę białka CFTR z genu. Ich celem jest zwiększenie ogólnej ilości CFTR dostępnej do dalszego działania korektorów i potencjatorów.
- Stabilizatory – leki eksperymentalne, które zmniejszają tempo degradacji białka CFTR na powierzchni komórki, zwiększając jego stabilność i czas działania.
Terapie kombinowane (złożone)
Większość obecnych terapii opiera się na łączeniu kilku klas modulatorów. Przykładowo:
- Kaftrio (elexakaftor + tezakaftor + iwakaftor) – terapia trójskładnikowa stosowana u pacjentów z co najmniej jedną kopią mutacji F508del. Uznawana jest za najskuteczniejszą z dostępnych obecnie terapii przyczynowych.
- Symkevi (tezakaftor + iwakaftor) – dla pacjentów z określonymi kombinacjami mutacji, w tym F508del w układzie heterozygotycznym.
- Orkambi (lumakaftor + iwakaftor) – dla pacjentów homozygotycznych względem F508del.
Skuteczność i ograniczenia
Skuteczność modulatorów CFTR zależy od konkretnej mutacji CFTR. Niestety, nie wszystkie mutacje odpowiadają na istniejące leki – szacuje się, że około 90% pacjentów z CF w Europie może skorzystać z przynajmniej jednej z terapii, ale dla pozostałych, zwłaszcza z rzadkimi mutacjami, nadal trwają badania nad nowymi opcjami.
Modulatory CFTR mogą znacząco poprawiać parametry funkcji płuc, masę ciała, zmniejszać liczbę zaostrzeń choroby i poprawiać jakość życia. Jednak nie są one lekami całkowicie wyleczającymi chorobę – mukowiscydoza pozostaje chorobą przewlekłą i wieloukładową.
Leki przyczynowe to przełom w leczeniu mukowiscydozy. Po raz pierwszy możliwe jest leczenie nie tylko objawów, ale samej przyczyny choroby na poziomie molekularnym. Choć nadal nie są dostępne dla wszystkich pacjentów (ze względu na profil genetyczny lub ograniczenia refundacyjne), ich zastosowanie istotnie zmieniło prognozy i jakość życia wielu chorych na CF.