Mukowiscydoza (ang. cystic fibrosis, CF) to choroba genetyczna spowodowana mutacjami w genie CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Gen ten koduje białko odpowiedzialne za transport jonów chlorkowych przez błony komórkowe komórek nabłonkowych, głównie w płucach, trzustce, jelitach i gruczołach potowych. Mutacje w CFTR zaburzają funkcjonowanie tego białka, co prowadzi do powstawania gęstego, lepkiego śluzu i szeregu poważnych objawów klinicznych.
Różnorodność mutacji CFTR
Do tej pory zidentyfikowano ponad 2100 różnych wariantów (mutacji) genu CFTR, z których około 400 uznano za jednoznacznie patogenne, czyli takie, które prowadzą do objawowej postaci mukowiscydozy. Mutacje różnią się wpływem na strukturę i funkcję białka CFTR. Ze względu na mechanizm działania, dzielimy je na sześć (lub siedem) klas funkcjonalnych:
- Klasa I – brak syntezy białka (np. mutacja nonsense, np. G542X)
- Klasa II – nieprawidłowe fałdowanie i degradacja białka w retikulum endoplazmatycznym (np. mutacja F508del)
- Klasa III – zaburzenie otwierania kanału jonowego (np. G551D)
- Klasa IV – zmniejszony przepływ jonów przez kanał (np. R117H)
- Klasa V – zmniejszona ilość funkcjonalnego białka (np. A455E)
- Klasa VI – niestabilność białka CFTR w błonie komórkowej
- (opcjonalnie) Klasa VII – całkowity brak produkcji mRNA CFTR
Mutacje te występują z różną częstością w różnych populacjach geograficznych i etnicznych, co ma istotne znaczenie dla diagnostyki i terapii.
Najczęstsza mutacja: F508del
Zdecydowanie najczęstszą mutacją na świecie – a także w Polsce – jest delecja trzech nukleotydów w pozycji 508 genu CFTR, prowadząca do utraty jednego aminokwasu: fenyloalaniny. Mutacja ta znana jest jako F508del (lub ΔF508) i należy do klasy II. Powoduje ona produkcję białka, które jest błędnie sfałdowane i ulega degradacji przed dotarciem do błony komórkowej.
Szacuje się, że:
- na świecie około 70% wszystkich alleli CFTR u osób chorych na mukowiscydozę zawiera F508del;
- w Europie Środkowej i Północnej, w tym w Polsce, ten odsetek może wynosić nawet do 80%;
- około 50% pacjentów z mukowiscydozą w Polsce to homozygoty F508del/F508del (czyli odziedziczyli mutację od obojga rodziców)
Inne ważne mutacje CFTR
Poza F508del, istnieje wiele innych mutacji odpowiedzialnych za CF. Do najczęstszych mutacji w Europie zaliczamy:
- G542X – mutacja nonsensowna (klasa I), częsta w populacjach basenu Morza Śródziemnego;
- N1303K – mutacja w regionie kodującym domenę ATP, klasyfikowana jako klasa II;
- G551D – mutacja typu „brak aktywności kanału” (klasa III), jedna z pierwszych objętych terapią modulatorami CFTR (np. iwakaftorem);
- R117H – mutacja o łagodniejszym fenotypie (klasa IV), niekiedy związana z postacią CFTR-RD;
- W1282X – ciężka mutacja nonsensowna często spotykana u pacjentów pochodzenia żydowskiego aszkenazyjskiego.
W polskiej populacji, oprócz F508del, do częściej spotykanych należą m.in. 3849+10kbC->T, 621+1G>T, 2183AA>G, G542X, N1303K, R334W, 1717-1G>A.
Znaczenie znajomości mutacji CFTR
Identyfikacja konkretnych mutacji ma ogromne znaczenie:
- Dla potwierdzenia diagnozy – obecność dwóch patogennych mutacji CFTR jest podstawą rozpoznania klasycznej postaci mukowiscydozy;
- Dla kwalifikacji do leczenia – różne mutacje są objęte programami terapeutycznymi z użyciem modulatorów CFTR (np. Kaftrio/Trikafta, Symkevi, Orkambi, Kalydeco);
- Dla przewidywania przebiegu klinicznego – choć nie wszystkie mutacje pozwalają jednoznacznie prognozować ciężkość choroby, niektóre z nich wiążą się z łagodniejszym przebiegiem (np. mutacje klasy IV i V).